ROL DEL EJERCICIO FÍSICO SOBRE EL SISTEMA INMUNE

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Por Mario Redondo. Especialista en Ejercicio Físico y Cáncer. Licenciado en Ciencias de la Actividad Física y Deporte. Diplomado en Fisioterapia.

 

Es bien sabido por todos que tanto el ejercicio físico, como la actividad física mejoran el funcionamiento del sistema inmune, los mecanismos por los cuales esto se produce siguen siendo investigados. En este artículo trataremos de explicar algunos mecanismos que se han observado y pueden ayudar como estrategia contra el cáncer, así como otras enfermedades crónicas además del envejecimiento. En primer lugar, abordaremos los beneficios del ejercicio sobre el sistema inmune que han sido demostrados en la literatura científica a grandes rasgos. El ejercicio tiene la capacidad de mejorar el propio envejecimiento del sistema inmune conocido como inmunosenescencia(Duggal et al., 2019). Es capaz de modular a través del músculo esquelético el sistema inmune. Una dosis de ejercicio puede promover una menor senescencia de células T CD57, CD28, CD4 y CD8, así como inducir apoptosis de ciertas células T senescentes y fatigadas para poder aumentar la producción de células progenitoras hematopoyéticas. Otro aspecto sumamente relevante es la capacidad que posee de aumentar el recuento de células T vírgenes las cuales nos van a permitir luchar contra infecciones y proporcionar mayor protección por vacunas. Queremos destacar que hace un par de años Campell y Turner sembraban la duda en relación a que el ejercicio de alta intensidad o con grandes volúmenes pudiera inducir inmunosupresión (Campbell & Turner, 2018), ya que a veces las técnicas o zonas de extracción no representan lo que realmente ocurre en todo el organismo, así como que también puede haber factores que lleven a error y nos hagan confundir los resultados.

Por ello, hay que destacar que no todas las células del sistema inmune ante el ejercicio se comportan de igual manera, de hecho, las células NK se incrementan de manera inmediata tras el ejercicio y se han observado efectos antineoplásicos mediados por catecolaminas como adrenalina y norepinefrina, también mediados a través de la IL-6 dependiente de ejercicio (Hojman, 2017). Este tema, así como el lactato o el rol del sistema inmune en la prevención de la metástasis mediado por ejercicio lo abordaremos más adelante.

El ejercicio tiene la capacidad de modificar el fenotipo de los macrófagos, pasando de un perfil proinflamatorios M1 a uno antiinflamatorios M2 (Lee et al., 2012). En este sentido, el ejercicio físico crónico produce resultados interesantes para el reequilibrio entre macrófagos M1 y M2 en tejidos con inflamación crónica, como el tejido adiposo.

 

El ejercicio tiene la capacidad de modificar el fenotipo de los macrófagos, pasando de un perfil proinflamatorios M1 a uno antiinflamatorios M2 (Lee et al., 2012). En este sentido, el ejercicio físico crónico produce resultados interesantes para el reequilibrio entre macrófagos M1 y M2 en tejidos con inflamación crónica, como el tejido adiposo. Adicionalmente, algunos estudios muestran que un programa de ejercicio físico (sobre todo entrenamiento de fuerza) conduce al mismo equilibrio en el tejido muscular esquelético con inflamación crónica. 

Adicionalmente, algunos estudios muestran que un programa de ejercicio físico (sobre todo entrenamiento de fuerza) conduce al mismo equilibrio en el tejido muscular esquelético con inflamación crónica. Por otra parte, el hecho de prevenir la obesidad y mantener una adecuada masa muscular también nos permite mantener un reservorio de glutamina para fomentar que nuestro sistema inmune pueda mantenerse en condiciones, sobre todo en cáncer donde la situación muscular se ve comprometida pudiendo llevarnos a la caquexia y con ello la muerte, teniendo en cuenta que la caquexia es la responsable del 20%-40% de las muertes en cáncer (Hardee et al., 2019).

El ejercicio tiene la capacidad de modificar el fenotipo de los macrófagos, pasando de un perfil proinflamatorios M1 a uno antiinflamatorios M2 (Lee et al., 2012). En este sentido, el ejercicio físico crónico produce resultados interesantes para el reequilibrio entre macrófagos M1 y M2 en tejidos con inflamación crónica, como el tejido adiposo. Adicionalmente, algunos estudios muestran que un programa de ejercicio físico (sobre todo entrenamiento de fuerza) conduce al mismo equilibrio en el tejido muscular esquelético con inflamación crónica.

Por otra parte, el hecho de prevenir la obesidad y mantener una adecuada masa muscular también nos permite mantener un reservorio de glutamina para fomentar que nuestro sistema inmune pueda mantenerse en condiciones, sobre todo en cáncer donde la situación muscular se ve comprometida pudiendo llevarnos a la caquexia y con ello la muerte, teniendo en cuenta que la caquexia es la responsable del 20%-40% de las muertes en cáncer (Hardee et al., 2019).

El ejercicio, así como mantener unos adecuados niveles de actividad física nos ayudará a través de mecanismos antiinflamatorios, como segregación de miocinas antiinflamatorias, reducción de expresión de receptores TLR en monocitos, disminución de tejido adiposo visceral, conversión de M1 a M2 como hemos comentado anteriormente o reducción de TNF- α (Gleeson et al., 2011).

Los beneficios del ejercicio en sistema inmune los debemos dividir en una serie de apartados que nos permitirán entender mejor los motivos reales y su importancia (Nieman & Wentz, 2019).

1. Efectos agudos y crónicos del ejercicio físico en sistema inmune: Para este propósito es fundamental entender que los beneficios dependerán de dos variables del entrenamiento como son el volumen (tiempo o duración del ejercicio) y la intensidad (medida por un porcentaje del consumo de oxígeno, generalmente haciendo hincapié en intensidades por encima del 60% del consumo de Oxígeno o VO2MAX). La actividad antipatógena de los macrófagos tisulares se produce en paralelo con una recirculación de inmunoglobulinas, citocinas antiinflamatorias, neutrófilos, células NK, células T citotóxicas y células B inmaduras, todas los cuales juegan un papel crítico en la actividad de defensa y salud metabólica. El ejercicio intenso de manera aguda moviliza sobre todo células NK, así como linfocitos T CD8 citotóxicos. Con el tiempo, el ejercicio produce aumentos en subconjuntos de linfocitos selectivos mejorando la inmunovigilancia y reduciendo la inflamación, lo cual puede ser de gran relevancia para poblaciones especiales como personas con obesidad o cáncer que suelen estar inmunodeprimidos por los tratamientos, así como estado de inflamación sistémica de bajo grado. metabólicamente hablando el ejercicio de manera crónica va a mejorar los niveles de citocinas proinflamatorias, con esto mejorando el metabolismo de los lípidos, así como también de los carbohidratos.

2. Mejora del sistema inmune a nivel intestinal y mejora del microbioma: Estudios indican que el ejercicio y la forma física diversifican la microbiota intestinal, aumentando el número de comunidades microbianas benignas.

3. Ejercicio e inmunosenescencia: El ejercicio tiene la capacidad de permitir un mejor envejecimiento o inmunosenescencia del sistema inmune permitiendo un recambio del pool de células del sistema inmune. En diversos estudios se ha observado como el ejercicio potencia los siguientes aspectos relacionados con la inmunosenescencia:

  • Mejores respuestas ante estrategias de vacunación.
  • Números más bajos de células T fatigadas/senescentes.
  • Aumento de la capacidad proliferativa de células T.
  • Niveles circulatorios más bajos de citocinas inflamatorias (es decir, disminución del “envejecimiento inflamatorio”)
  • Aumento de la actividad fagocítica de los neutrófilos.
  • Disminución de la respuesta inflamatoria al desafío bacteriano. Mayor actividad citotóxica de las células NK.
  • Longitudes de telómeros de leucocitos más largas.
  • Preservación de la función del Timo

En este artículo nos gustaría destacar el rol del lactato en su relación con el funcionamiento del sistema inmune, se debe recordar que el lactato cumple un rol fundamental en la nutrición del sistema inmune, así como en cáncer. De hecho, muchos de los beneficios obtenidos por el ejercicio físico tanto en personas sanas como poblaciones especiales tienen que ver en gran parte con este metabolito que es un regulador de la homeostasis del organismo más que un producto de desecho como se creía hace años. . En el sistema inmune el lactato posee un papel sumamente importante.

Se observó como en un grupo de ratones que realizaba ejercicio se incrementaban la cantidad de linfocitos CD8 en relación con aquellos ratones que no realizaban ejercicio. La actividad de los linfocitos CD8 está directamente relacionada a una mayor actividad antitumoral, lo cual no ocurre con los lifocitos T reguladores que en cáncer pueden llevar a una inmunosupresión. La razón por la cual los ratones que realizaban ejercicio poseían una mayor cantidad de células CD8 y un mejor ratio Linfocitos CD8/Linfocitos T reguladores (que se relaciona con un mejor pronóstico) es debido a que el lactato producido por el ejercicio ayuda a nutrir las células del sistema inmune, logrando una mayor actividad antitumoral, así como también inhibiendo los linfocitos T reguladores.

Un aspecto a destacar del estudio es que cuando se inyectaron linfocitos CD8 de los ratones que realizaban ejercicio a aquellos que no realizaron ejercicio mejoraban su supervivencia y pronóstico (Rundqvist et al., 2020). Estos mismos hallazgos se han observado en relación a la IL-6 liberada por ejercicio permitiendo activar el sistema inmune, estos beneficios siempre han sido dependientes del ejercicio (Pedersen et al., 2016).

Tenemos estudios en los cuales se demuestra cómo el lactacto permite activar diversos checkpoint como PD-L1 que no se expresan si se inhibe el lactato (Kumagai et al., 2022). Por ello, esto puede dar explicación a otros estudios donde se ve que aquellos que poseen mejor condición física y masa muscular

responden mejor a fármacos de inmunoterapia como el Nivolumab o pembrolizumab en paciente de cáncer de pulmón de células pequeñas (Shiroyama et al., 2019).

El ejercicio ha demostrado en modelos murinos, 

reducir el tumor en un 67% gracias a la acción de las catecolaminas, las cuales movilizan células del sistema inmune como las Natural Killer permitiendo que se infiltren en el tumor (Pedersen et al., 2016). También es capaz de dejar sin sustrato al tumor o aumentar la presión parcial de oxígeno creando un entorno menos hipóxico y con ello confiriéndole menos malignidad con menor posibilidad de metástasis (Wiggins et al., 2018). Por otra parte, ciertas miocinas liberadas por la contracción muscular pueden contrarrestar el tumor, entre estas SPARC ha demostrado disminuir la tumorogénesis en cáncer de Colón u oncostatina e Irisina (Fiuza-Luces et al., 2013).

Otro beneficio proviene de reducción del lactato y efecto Warburg, con ello disminuyendo la posibilidad de angiogenes, así como proliferación celular (Hofmann, 2018). Estos beneficios también se han demostrado en ciertos modelos con enfermos a través de alteraciones de diferentes biomarcadores como reducción de Ki-67, marcador de proliferación celular, o aumentó de la proteína proapoptótica Bax que forma parte de las familias de las Bcl-2.

Estos beneficios, demostrados en modelos murinos o in vitro, son las líneas de investigación por los cuales las ciencias del ejercicio y la oncología, como comenta Lee Jones, deberían comenzar a orientarse.

Ya que es la verdadera causa y justificación de por qué el ejercicio físico es irreemplazable además de sumamente importante.

En un reciente artículo de 2022 publicado en la revista Frontiers in Pharmacology los autores comentan la posibilidad en modelos animales y en células in vitro de que la actividad física intensa tendría la capacidad de atenuar ciertos mecanismos del proceso de metástasis, en gran parte mediados gracias a la mejora y acción del sistema inmune (Zheng et al., 2022).

En el artículo comentan cómo el sistema inmune juega un papel fundamental controlando las células tumorales circulantes para evitar los fenómenos de invasión, intravasación, circulación, extravasación y colonización. Las metástasis son responsables del 90% de las muertes en cáncer, siendo la supervivencia media de los pacientes 5 años (Steeg, 2016). Es por ello que dilucidar y entender los mecanismos por los cuales el ejercicio protege de las metástasis es fundamental.

Algunos de los argumentos y planteamientos tienen que ver con mejora de la infiltración de las células NK en el tumor a través de catecolaminas como epinefrina. El ejercicio evita la polarización de macrófagos M1 a M2 los cuales están asociados a progresión tumoral y metástasis. También se ha visto una mejor perfusión y oxigenación del tumor normalizando la vasculatura lo cual induce un tumor menos hipóxico y fácil de manejar. La liberación mediante ejercicio de ciertos metabolitos como el lactato permiten una mejor función de los linfocitos T CD8, así como una mejor capacidad antitumoral. Por último, queremos destacar que el ejercicio reduce la formación del complejo plaquetas-células tumorales circulantes lo que permite una menor adhesión al endotelio celular y con ello posibilidad de metástasis.

El ejercicio altera la composición inmunológica del microambiente del tumor, disminuyendo la proporción de poblaciones de células inmunitarias innatas (macrófagos y MDSC) y aumentando las células T CD3+ y las células NK. Además, la proporción de células T CD8+ versus células T reguladoras (Treg), así como la activación de las células T CD8+ (CD69+), aumenta con el ejercicio. Éste posee la capacidad de alterar el metabolismo del microambiente tumoral. La disminución de la hipoxia y el aumento de la vascularización ocurren junto con la disminución de los niveles de lactato y MCT1; las concentraciones relativas de los metabolitos del ciclo TCA también disminuyen. Aumento de la actividad intratumoral de AMPK y disminución de AKT, mTOR, PI3K y p42/p44 MAPK que han sido  reportadas con ejercicio. Las células T y las células NK son necesarias para la inhibición tumoral inducida por el ejercicio en modelos de cáncer en ratones como hemos comentado anteriormente, así como dependientes en gran medida del ejercicio físico a cierta intensidad, todos estos son mecanismos inmunometabólicos propuestos que pueden impulsar la inhibición inducida por el ejercicio o retrasar la tumorigénesis y potenciar la acción del sistema inmune.

El sistema musculoesquelético es fundamental para preservar una correcta función y acción del sistema inmune, de hecho, en diversos artículos nos hacen referencia a que el proceso de sarcopenia entendida como una pérdida de masa y función muscular por debajo de unos mínimos saludables puede ser un factor de riesgo para un peor envejecimiento del sistema inmune (Nelke et al., 2019). El incremento de citocinas proinflamatorias debido a la inactividad física de muchos sujetos durante un inadecuado envejecimiento conlleva una inflamación sistémica de bajo grado con elevación de TNF-alfa, IL-6 así como PCR lo cual induce un proceso de catabolismo. Esta pérdida de masa muscular induce una peor regeneración del sistema inmune mediante efectos pleiotrópicos. Los pacientes sarcopénicos poseen mayor riesgo de infección por una incompetencia del sistema inmune al poseer menores reservorios de glutamina, siendo este aminoácido de suma relevancia en un adecuado mantenimiento del sistema inmune (Cruzat et al., 2018).

En el caso del cáncer la caquexia se considera un estado extremo de pérdida de masa muscular, con o sin pérdida de masa grasa (Baracos et al., 2018).

Este estado se caracteriza por una inflamación de alto grado, en la cual multitud de sistemas y órganos se ven alterados debido a esta situación.

En relación al sistema inmune se observa cómo contribuye a la liberación de citocinas proinflamatorias alterando el cuadro (Schmidt et al., 2018). También se ha observado en pacientes caquéticos cómo niveles bajos de hemoglobina, así como plaquetas o neutrófilos condicionan la salud de los pacientes. De hecho, un elevado ratio NLR (ratio de neutrófilos y linfocitos) se asocia como un marcador de pérdida de peso (Barker et al., 2020).

Poca masa muscular además de un NLR mayor a 3 se asocia a dos veces mayor riesgo de muerte y peor pronóstico, independientemente de la edad, estadio de la enfermedad, sexo o IMC en pacientes de cáncer de colon no metastásico (Cespedes Feliciano et al., 2017).

Una vez instaurada la enfermedad el propio tumor segrega diferentes citoquinas como TNFα que evita la diferenciación de los miocitos o interleucina 6 que van a generar mayor catabolismo proteico, resistencia a la insulina y activación del sistema proteosoma ubiquitina. La importancia de mantener una buena cantidad y calidad masa muscular es fundamental como podemos observar en cáncer, tanto para prevenir la caquexia como para mantener un adecuado sistema inmune.

La condición física al igual que la composición corporal parecen ser dos aspectos claves a la hora de mantener un sistema inmune competente, de hecho, los sujetos con mejor fitness cardiorespiratorio,

así como con mayores niveles de fuerza poseen un mejor funcionamiento del sistema inmune. En gran medida, por todo lo que hemos comentado anteriormente que impacta positivamente: reducción del tejido adiposo visceral, reducción de la inflamación sistémica de bajo grado, mejora de la composición de la microbiota, reducción del estrés oxidativo, regulación del perfil lipídico, así como regulación de los niveles de glucosa en sangre y una mejor flexibilidad metabólica (Gleeson et al., 2011).

Para finalizar nos gustaría destacar cómo el hecho de poseer un mejor fitness cardiorespiratorio se ha asociado a una menor hospitalización en personas con COVID (Brandenburg et al., 2021). En gran parte debido a un mejor funcionamiento del sistema inmune, así como también reducción de factores de riesgo ya conocidos que pueden producir un desenlace fatal.

Por último, es importante recordar que los mecanismos por los cuales el ejercicio potencia la acción del sistema inmune son múltiples. Otro aspecto del inmunometabolismo es la relación que posee la mitocondria con el sistema inmune, siendo esta quien tiene la activación, diferenciación y supervivencia de células del sistema inmune. Puede liberar señales a través de DNA mitocondrial con el fin de regular la transcripción de células del sistema inmune. Se ha visto que las mitocondrias pueden regular la inmunidad de diferentes maneras. En primer lugar, las alteraciones en las vías metabólicas (ciclo TCA, fosforilación oxidativa y FAO), en función de los cambios transcripcionales inducidos por las mitocondrias se pueden conducir a resultados completamente diferentes en las células inmunitarias.

Por ejemplo, los macrófagos M1 exhiben un ciclo TCA alterado y tienen un papel proinflamatorio. Por el contrario, los macrófagos M2 sufren β-oxidación para producir respuestas antiinflamatorias. Además, el metabolismo de los aminoácidos, especialmente la arginina, la glutamina, la serina, la glicina y el triptófano, es fundamental para la diferenciación de las células T y la polarización de los macrófagos. En segundo lugar, las mitocondrias pueden activar la respuesta inflamatoria.

Por ejemplo, las mitocondrias pueden activar la señalización antiviral mitocondrial y NLRP3. En tercer lugar, la fisión y la fusión que forman parte de la dinámica mitocondrial pueden 

influir en la masa y la movilidad mitocondriales que a su vez pueden afectan las funciones inmunitarias. Finalmente, las mitocondrias se colocan cerca del retículo endoplásmico (RE) en las células inmunitarias. Por lo tanto, la señalización de las uniones mitocondrial y el RE también puede influir en el metabolismo de las células inmunitarias, siendo el ejercicio un agente regulador de la biogénesis y función mitocondrial (Angajala et al., 2018).

 

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