RUOLO DELL'ESERCIZIO FISICO SUL SISTEMA IMMUNITARIO
A cura di Mario Redondo. Specialista in Esercizio Fisico e Cancro. Laureato in Scienze dell'Attività Fisica e dello Sport. Diplomato in Fisioterapia.
È ben noto a tutti che sia l'esercizio fisico che l'attività fisica migliorano il funzionamento del sistema immunitario, ma i meccanismi attraverso i quali ciò avviene sono ancora oggetto di ricerca. In questo articolo cercheremo di spiegare alcuni meccanismi che sono stati osservati e che possono aiutare come strategia contro il cancro, così come contro altre malattie croniche e l'invecchiamento. In primo luogo, affronteremo a grandi linee i benefici dell'esercizio sul sistema immunitario che sono stati dimostrati nella letteratura scientifica. L'esercizio ha la capacità di migliorare l'invecchiamento stesso del sistema immunitario, noto come immunosenescenza (Duggal et al., 2019). È in grado di modulare il sistema immunitario attraverso il muscolo scheletrico. Una dose di esercizio può promuovere una minore senescenza delle cellule T CD57, CD28, CD4 e CD8, oltre a indurre l'apoptosi di alcune cellule T senescenti e affaticate per poter aumentare la produzione di cellule progenitrici ematopoietiche. Un altro aspetto estremamente rilevante è la capacità che possiede di aumentare il conteggio delle cellule T vergini, che ci permetteranno di combattere le infezioni e fornire una maggiore protezione tramite i vaccini. Vogliamo sottolineare che un paio d'anni fa Campbell e Turner hanno sollevato dubbi sul fatto che l'esercizio ad alta intensità o con grandi volumi potesse indurre immunosoppressione (Campbell & Turner, 2018), poiché a volte le tecniche o le zone di estrazione non rappresentano ciò che realmente accade nell'intero organismo, così come possono esserci fattori che portano a errori e ci fanno confondere i risultati.
Per questo motivo, bisogna sottolineare che non tutte le cellule del sistema immunitario si comportano allo stesso modo di fronte all'esercizio; infatti, le cellule NK aumentano immediatamente dopo l'esercizio e sono stati osservati effetti antineoplastici mediati da catecolamine come adrenalina e norepinefrina, mediati anche attraverso l'IL-6 dipendente dall'esercizio (Hojman, 2017). Questo argomento, così come il lattato o il ruolo del sistema immunitario nella prevenzione delle metastasi mediato dall'esercizio, lo affronteremo più avanti.
L'esercizio ha la capacità di modificare il fenotipo dei macrofagi, passando da un profilo proinfiammatorio M1 a uno antinfiammatorio M2 (Lee et al., 2012). In questo senso, l'esercizio fisico cronico produce risultati interessanti per il riequilibrio tra macrofagi M1 e M2 in tessuti con infiammazione cronica, come il tessuto adiposo.
L'esercizio ha la capacità di modificare il fenotipo dei macrofagi, passando da un profilo proinfiammatorio M1 a uno antinfiammatorio M2 (Lee et al., 2012). In questo senso, l'esercizio fisico cronico produce risultati interessanti per il riequilibrio tra macrofagi M1 e M2 in tessuti con infiammazione cronica, come il tessuto adiposo. Inoltre, alcuni studi mostrano che un programma di esercizio fisico (soprattutto allenamento di forza) conduce allo stesso equilibrio nel tessuto muscolare scheletrico con infiammazione cronica.
Inoltre, alcuni studi mostrano che un programma di esercizio fisico (soprattutto allenamento di forza) conduce allo stesso equilibrio nel tessuto muscolare scheletrico con infiammazione cronica. D'altra parte, il fatto di prevenire l'obesità e mantenere un'adeguata massa muscolare ci permette anche di mantenere una riserva di glutammina per favorire il fatto che il nostro sistema immunitario possa mantenersi in condizioni, soprattutto nel cancro dove la situazione muscolare risulta compromessa, potendo portarci alla cachessia e con ciò alla morte, tenendo conto che la cachessia è responsabile del 20%-40% dei decessi per cancro (Hardee et al., 2019).
L'esercizio ha la capacità di modificare il fenotipo dei macrofagi, passando da un profilo proinfiammatorio M1 a uno antinfiammatorio M2 (Lee et al., 2012). In questo senso, l'esercizio fisico cronico produce risultati interessanti per il riequilibrio tra macrofagi M1 e M2 in tessuti con infiammazione cronica, come il tessuto adiposo. Inoltre, alcuni studi mostrano che un programma di esercizio fisico (soprattutto allenamento di forza) conduce allo stesso equilibrio nel tessuto muscolare scheletrico con infiammazione cronica.
D'altra parte, il fatto di prevenire l'obesità e mantenere un'adeguata massa muscolare ci permette anche di mantenere una riserva di glutammina per favorire che il nostro sistema immunitario possa mantenersi in condizioni, soprattutto nel cancro dove la situazione muscolare risulta compromessa, potendo portarci alla cachessia e con ciò alla morte, tenendo conto che la cachessia è responsabile del 20%-40% dei decessi per cancro (Hardee et al., 2019).
L'esercizio, così come mantenere adeguati livelli di attività fisica, ci aiuterà attraverso meccanismi antinfiammatori, come la secrezione di miochine antinfiammatorie, la riduzione dell'espressione dei recettori TLR nei monociti, la diminuzione del tessuto adiposo viscerale, la conversione da M1 a M2 come abbiamo commentato precedentemente o la riduzione del TNF-α (Gleeson et al., 2011).
I benefici dell'esercizio sul sistema immunitario li dobbiamo dividere in una serie di sezioni che ci permetteranno di capire meglio i motivi reali e la loro importanza (Nieman & Wentz, 2019).
1. Effetti acuti e cronici dell'esercizio fisico sul sistema immunitario: Per questo scopo è fondamentale capire che i benefici dipenderanno da due variabili dell'allenamento come il volume (tempo o durata dell'esercizio) e l'intensità (misurata da una percentuale del consumo di ossigeno, generalmente ponendo l'accento su intensità superiori al 60% del consumo di Ossigeno o VO2MAX). L'attività antipatogena dei macrofagi tissutali si verifica in parallelo con una ricircolazione di immunoglobuline, citochine antinfiammatorie, neutrofili, cellule NK, cellule T citotossiche e cellule B immature, tutte le quali svolgono un ruolo critico nell'attività di difesa e nella salute metabolica. L'esercizio intenso in modo acuto mobilita soprattutto cellule NK, così come linfociti T CD8 citotossici. Nel tempo, l'esercizio produce aumenti in sottogruppi di linfociti selettivi, migliorando l'immunovigilanza e riducendo l'infiammazione, il che può essere di grande rilevanza per popolazioni speciali come persone con obesità o cancro che sono spesso immunodepresse dai trattamenti, così come in uno stato di infiammazione sistemica di basso grado. Metabolicamente parlando, l'esercizio in modo cronico migliorerà i livelli di citochine proinfiammatorie, migliorando così il metabolismo dei lipidi, così come quello dei carboidrati.
2. Miglioramento del sistema immunitario a livello intestinale e miglioramento del microbioma: Studi indicano che l'esercizio e la forma fisica diversificano il microbiota intestinale, aumentando il numero di comunità microbiche benigne.
3. Esercizio e immunosenescenza: L'esercizio ha la capacità di permettere un migliore invecchiamento o immunosenescenza del sistema immunitario, permettendo un ricambio del pool di cellule del sistema immunitario. In diversi studi si è osservato come l'esercizio potenzi i seguenti aspetti correlati all'immunosenescenza:
- Migliori risposte alle strategie di vaccinazione.
- Numeri più bassi di cellule T affaticate/senescenti.
- Aumento della capacità proliferativa delle cellule T.
- Livelli circolanti più bassi di citochine infiammatorie (vale a dire, diminuzione dell'“invecchiamento infiammatorio”).
- Aumento dell'attività fagocitica dei neutrofili.
- Diminuzione della risposta infiammatoria alla sfida batterica. Maggiore attività citotossica delle cellule NK.
- Lunghezze dei telomeri dei leucociti più lunghe.
- Preservazione della funzione del Timo.
In questo articolo ci piacerebbe sottolineare il ruolo del lattato nella sua relazione con il funzionamento del sistema immunitario; bisogna ricordare che il lattato svolge un ruolo fondamentale nella nutrizione del sistema immunitario, così come nel cancro. Infatti, molti dei benefici ottenuti dall'esercizio fisico sia in persone sane che in popolazioni speciali hanno a che fare in gran parte con questo metabolita, che è un regolatore dell'omeostasi dell'organismo piuttosto che un prodotto di scarto come si credeva anni fa. Nel sistema immunitario il lattato possiede un ruolo estremamente importante.
Si è osservato come in un gruppo di topi che praticava esercizio aumentasse la quantità di linfociti CD8 rispetto a quei topi che non praticavano esercizio. L'attività dei linfociti CD8 è direttamente correlata a una maggiore attività antitumorale, il che non avviene con i linfociti T regolatori che nel cancro possono portare a un'immunosoppressione. La ragione per la quale i topi che praticavano esercizio possedevano una maggiore quantità di cellule CD8 e un miglior rapporto Linfociti CD8/Linfociti T regolatori (che si correla con una migliore prognosi) è dovuta al fatto che il lattato prodotto dall'esercizio aiuta a nutrire le cellule del sistema immunitario, ottenendo una maggiore attività antitumorale, così come inibendo i linfociti T regolatori.
Un aspetto da sottolineare dello studio è che quando venivano iniettati linfociti CD8 dei topi che praticavano esercizio a quelli che non praticavano esercizio, miglioravano la loro sopravvivenza e prognosi (Rundqvist et al., 2020). Queste stesse scoperte sono state osservate in relazione all'IL-6 rilasciata dall'esercizio, permettendo di attivare il sistema immunitario; questi benefici sono sempre stati dipendenti dall'esercizio (Pedersen et al., 2016).
Abbiamo studi nei quali si dimostra come il lattato permetta di attivare diversi checkpoint come PD-L1 che non si esprimono se si inibisce il lattato (Kumagai et al., 2022). Per questo motivo, ciò può dare spiegazione ad altri studi dove si vede che coloro che possiedono una migliore condizione fisica e massa muscolare
rispondono meglio a farmaci di immunoterapia come il Nivolumab o il pembrolizumab in pazienti con cancro al polmone a piccole cellule (Shiroyama et al., 2019).
L'esercizio ha dimostrato in modelli murini,
di ridurre il tumore del 67% grazie all'azione delle catecolamine, le quali mobilitano cellule del sistema immunitario come le Natural Killer, permettendo che si infiltrino nel tumore (Pedersen et al., 2016). È anche in grado di lasciare il tumore senza substrato o aumentare la pressione parziale di ossigeno creando un ambiente meno ipossico e con ciò conferendogli meno malignità con minore possibilità di metastasi (Wiggins et al., 2018). D'altra parte, certe miochine rilasciate dalla contrazione muscolare possono contrastare il tumore; tra queste, SPARC ha dimostrato di diminuire la tumorigenesi nel cancro al colon, o oncostatina e Irisina (Fiuza-Luces et al., 2013).
Un altro beneficio proviene dalla riduzione del lattato e dall'effetto Warburg, diminuendo così la possibilità di angiogenesi, oltre alla proliferazione cellulare (Hofmann, 2018). Questi benefici sono stati dimostrati anche in certi modelli con malati attraverso alterazioni di diversi biomarcatori come la riduzione di Ki-67, marcatore di proliferazione cellulare, o l'aumento della proteina proapoptotica Bax che fa parte della famiglia delle Bcl-2.
Questi benefici, dimostrati in modelli murini o in vitro, sono le linee di ricerca verso le quali le scienze dell'esercizio e l'oncologia, come commenta Lee Jones, dovrebbero iniziare a orientarsi.
Poiché è la vera causa e giustificazione del perché l'esercizio fisico è irriproducibile oltre che estremamente importante.
In un recente articolo del 2022 pubblicato nella rivista Frontiers in Pharmacology, gli autori commentano la possibilità in modelli animali e in cellule in vitro che l'attività fisica intensa avrebbe la capacità di attenuare certi meccanismi del processo di metastasi, in gran parte mediati grazie al miglioramento e all'azione del sistema immunitario (Zheng et al., 2022).
Nell'articolo commentano come il sistema immunitario svolga un ruolo fondamentale nel controllare le cellule tumorali circolanti per evitare i fenomeni di invasione, intravasazione, circolazione, stravasazione e colonizzazione. Le metastasi sono responsabili del 90% dei decessi per cancro, essendo la sopravvivenza media dei pazienti di 5 anni (Steeg, 2016). È per questo che chiarire e comprendere i meccanismi attraverso i quali l'esercizio protegge dalle metastasi è fondamentale.
Alcuni degli argomenti e approcci hanno a che fare con il miglioramento dell'infiltrazione delle cellule NK nel tumore attraverso catecolamine come l'epinefrina. L'esercizio evita la polarizzazione dei macrofagi da M1 a M2, i quali sono associati alla progressione tumorale e alla metastasi. Si è vista anche una migliore perfusione e ossigenazione del tumore, normalizzando la vascolatura, il che induce un tumore meno ipossico e più facile da gestire. Il rilascio mediante esercizio di certi metaboliti come il lattato permette una migliore funzione dei linfociti T CD8, così come una migliore capacità antitumorale. Infine, vogliamo sottolineare che l'esercizio riduce la formazione del complesso piastrine-cellule tumorali circolanti, il che permette una minore adesione all'endotelio cellulare e quindi meno possibilità di metastasi.
L'esercizio altera la composizione immunologica del microambiente del tumore, diminuendo la proporzione di popolazioni di cellule immunitarie innate (macrofagi e MDSC) e aumentando le cellule T CD3+ e le cellule NK. Inoltre, la proporzione di cellule T CD8+ rispetto alle cellule T regolatorie (Treg), così come l'attivazione delle cellule T CD8+ (CD69+), aumenta con l'esercizio. Esso possiede la capacità di alterare il metabolismo del microambiente tumorale. La diminuzione dell'ipossia e l'aumento della vascolarizzazione si verificano insieme alla diminuzione dei livelli di lattato e MCT1; le concentrazioni relative dei metaboliti del ciclo TCA diminuiscono anch'esse. Aumento dell'attività intratumorale di AMPK e diminuzione di AKT, mTOR, PI3K e p42/p44 MAPK che sono state riportate con l'esercizio. Le cellule T e le cellule NK sono necessarie per l'inibizione tumorale indotta dall'esercizio in modelli di cancro nei topi come abbiamo commentato precedentemente, così come dipendenti in gran parte dall'esercizio fisico a una certa intensità; tutti questi sono meccanismi immunometabolici proposti che possono guidare l'inibizione indotta dall'esercizio o ritardare la tumorigenesi e potenziare l'azione del sistema immunitario.
Il sistema muscoloscheletrico è fondamentale per preservare una corretta funzione e azione del sistema immunitario; infatti, diversi articoli fanno riferimento al fatto che il processo di sarcopenia, inteso come una perdita di massa e funzione muscolare al di sotto di minimi salutari, può essere un fattore di rischio per un peggior invecchiamento del sistema immunitario (Nelke et al., 2019). L'incremento di citochine proinfiammatorie dovuto all'inattività fisica di molti soggetti durante un inadeguato invecchiamento comporta un'infiammazione sistemica di basso grado con elevazione di TNF-alfa, IL-6 e PCR, il che induce un processo di catabolismo. Questa perdita di massa muscolare induce una peggiore rigenerazione del sistema immunitario attraverso effetti pleiotropici. I pazienti sarcopenici possiedono un maggior rischio di infezione a causa di un'incompetenza del sistema immunitario dovuta al possesso di minori riserve di glutammina, essendo questo amminoacido di estrema rilevanza per un adeguato mantenimento del sistema immunitario (Cruzat et al., 2018).
Nel caso del cancro, la cachessia è considerata uno stato estremo di perdita di massa muscolare, con o senza perdita di massa grassa (Baracos et al., 2018).
Questo stato è caratterizzato da un'infiammazione di alto grado, nella quale una moltitudine di sistemi e organi risultano alterati a causa di questa situazione.
In relazione al sistema immunitario, si osserva come esso contribuisca al rilascio di citochine proinfiammatorie alterando il quadro clinico (Schmidt et al., 2018). È stato inoltre osservato in pazienti cachettici come bassi livelli di emoglobina, così come di piastrine o neutrofili, condizionino la salute dei pazienti. Infatti, un elevato rapporto NLR (rapporto tra neutrofili e linfociti) è associato come marcatore di perdita di peso (Barker et al., 2020).
Poca massa muscolare, oltre a un NLR superiore a 3, è associata a un rischio di morte due volte maggiore e a una prognosi peggiore, indipendentemente dall'età, dallo stadio della malattia, dal sesso o dall'IMC in pazienti con cancro al colon non metastatico (Cespedes Feliciano et al., 2017).
Una volta instauratasi la malattia, il tumore stesso secerne diverse citochine come il TNFα, che impedisce la differenziazione dei miociti, o l'interleuchina 6, che genererà maggiore catabolismo proteico, resistenza all'insulina e attivazione del sistema proteasoma-ubiquitina. L'importanza di mantenere una buona quantità e qualità di massa muscolare è fondamentale come possiamo osservare nel cancro, sia per prevenire la cachessia che per mantenere un adeguato sistema immunitario.
La condizione fisica così come la composizione corporea sembrano essere due aspetti chiave al momento di mantenere un sistema immunitario competente; infatti, i soggetti con una migliore fitness cardiorespiratoria,
così come con livelli di forza maggiori, possiedono un migliore funzionamento del sistema immunitario. In gran parte per tutto ciò che abbiamo commentato in precedenza che ha un impatto positivo: riduzione del tessuto adiposo viscerale, riduzione dell'infiammazione sistemica di basso grado, miglioramento della composizione del microbiota, riduzione dello stress ossidativo, regolazione del profilo lipidico, così come regolazione dei livelli di glucosio nel sangue e una migliore flessibilità metabolica (Gleeson et al., 2011).
Per concludere, vorremmo sottolineare come il fatto di possedere una migliore fitness cardiorespiratoria sia stato associato a una minore ospedalizzazione nelle persone con COVID (Brandenburg et al., 2021). In gran parte grazie a un migliore funzionamento del sistema immunitario, così come anche alla riduzione di fattori di rischio già noti che possono portare a un esito fatale.
Infine, è importante ricordare che i meccanismi attraverso i quali l'esercizio potenzia l'azione del sistema immunitario sono molteplici. Un altro aspetto dell'immunometabolismo è la relazione che il mitocondrio possiede con il sistema immunitario, essendo esso responsabile dell'attivazione, della differenziazione e della sopravvivenza delle cellule del sistema immunitario. Può rilasciare segnali attraverso il DNA mitocondriale al fine di regolare la trascrizione delle cellule del sistema immunitario. È stato osservato che i mitocondri possono regolare l'immunità in diversi modi. In primo luogo, le alterazioni nelle vie metaboliche (ciclo TCA, fosforilazione ossidativa e FAO), in funzione dei cambiamenti trascrizionali indotti dai mitocondri, possono condurre a risultati completamente diversi nelle cellule immunitarie.
Per esempio, i macrofagi M1 esibiscono un ciclo TCA alterato e hanno un ruolo proinfiammatorio. Al contrario, i macrofagi M2 subiscono la β-ossidazione per produrre risposte antinfiammatorie. Inoltre, il metabolismo degli amminoacidi, specialmente arginina, glutammina, serina, glicina e triptofano, è fondamentale per la differenziazione delle cellule T e la polarizzazione dei macrofagi. In secondo luogo, i mitocondri possono attivare la risposta infiammatoria.
Per esempio, i mitocondri possono attivare la segnalazione antivirale mitocondriale e NLRP3. In terzo luogo, la scissione e la fusione che fanno parte della dinamica mitocondriale possono
influire sulla massa e sulla mobilità mitocondriale che a loro volta possono influenzare le funzioni immunitarie. Infine, i mitocondri si posizionano vicino al reticolo endoplasmatico (RE) nelle cellule immunitarie. Pertanto, la segnalazione delle giunzioni mitocondriali e del RE può anch'essa influenzare il metabolismo delle cellule immunitarie, essendo l'esercizio un agente regolatore della biogenesi e della funzione mitocondriale (Angajala et al., 2018).
Commenta
Questo sito è protetto da hCaptcha e applica le Norme sulla privacy e i Termini di servizio di hCaptcha.